Las proteínas y las encefalopatías espongiformes

El plegamiento de las proteínas constituye una de las áreas de mayor expansión en la investigación bioquímica, ya que parece ser la base de importantes enfermedades neurodegenerativas en seres humanos y animales, que se han denominado en conjunto como Encefalopatías Espongiformes Transmisibles (EETs). ¿que tienen en común?...

a. Un período de incubación prolongado de meses o años;
b. Enfermedades neurológicas progresivas y debilitantes que siempre son fatales;
c. Al examen microscópico, los extractos de tejido cerebral revelan la presencia de fibrillas;
d. Los cambios patológicos parecen estar confinados al SNC

La causa primaria de las EETs corresponde a un defecto en el plegamiento de proteínas específicas. Cada una de estas enfermedades se asocia a un tipo particular de proteína, pero todas ellas desarrollan un plegamiento patológico que tiene características comunes.
El eslabón inicial de la enfermedad lo constituye una proteína normal y soluble, ya sea en su conformación primaria o terciaria (funcional), que es sometida a una denaturación parcial con la aparición de un estado intermediario de plegamiento. Aparentemente, el punto clave del proceso patológico se encuentra a este nivel, donde la cadena aminoacídica es capaz de interactuar con otras moléculas intermediarias de otras proteínas del mismo tipo y conformar de esta manera una estructura fibrilar de características insolubles.

Forma soluble -> intermediario de plegamiento que expone cadena de aminoácidos -> interacción con otros intermediarios en estado similar -> forma fibrilar insoluble.

Esta forma fibrilar es capaz de agregarse con otras del mismo tipo, para comenzar a formar los denominados amiloides al interior de las células neuronales.
Las primeras agregaciones insolubles actúan como núcleos o semillas de depósito, que favorecen la formación de otras estructuras similares y aceleran la progresión de la enfermedad.



Aparentemente la etapa limitante del proceso es la formación de esos núcleos, ya que normalmente la agregación de intermediarios proteicos se da por enlaces e interacciones altamente desfavorecidas ya sea por la repulsión misma de las moléculas como por la acción de otras proteínas chaperonas. Sin embargo, los núcleos ya constituidos sobrepasan estas barreras y determinan la agudización del cuadro.

Otro hallazgo interesante corresponde a la estructura misma de los amiloides, que tienen algunas características comunes:

* Corresponden a protofilamentos con segmentos específicos de hojas beta.
* Con arreglo helicoidal.
* Con puentes de hidrógeno entre las cadenas y paralelos al eje de la fibra, entregándole gran estabilidad a la estructura.

En condiciones fisiológicas, estos filamentos resultan indestructibles.

Entre los factores predisponentes se pueden mencionar:
• Disminución del pH a nivel de endosomas y/o lisosomas, lo que genera condiciones reductoras de los puentes disulfuro.
• Mutaciones que pueden desestabilizar la estructura nativa.
• Generación de fragmentos peptídicos por mecanismos de degradación parcial, que pueden ser potenciales sustratos de un plegamiento patológico.

En conclusión, las alteraciones en el proceso de plegamiento proteico de algunas proteínas celulares han determinado la aparición de moléculas indestructibles para los sistemas de control y degradación de las mismas células. Además, tienen la capacidad de transmitirse a otros animales susceptibles y reproducir en ellos los mismos fenómenos descritos en su formación. Son proteínas capaces de actuar como agentes infecciosos y transformarse en enfermedades de interés y preocupación mundial, que tienen implicancias en la salud de diversas especies animales incluyendo al ser humano. Por tales motivos, es un gran desafío y una gran necesidad el fortalecer y promover la investigación molecular del proceso de plegamiento proteico, ya que el mejor entendimiento de la formación de amiloides fibrilares y sus causas resultará en el conocimiento de la patogenia de las EETs y de las opciones para su prevención, control, diagnóstico y tratamiento.